El Nuevo Real Decreto 223/2004, por el que se regulan
los
Ensayos Clínicos con medicamentos.
Juan
Medrano
Comités Éticos de Investigación Clínica
La crisis de los Ensayos Clínicos y el nuevo Real Decreto
El nuevo Real Decreto y los Estudios Observacionales
El
pasado día 6 de febrero se ha publicado en el BOE el Real
Decreto 223/2004, por el que se regulan los Ensayos Clínicos con medicamentos.
El nuevo texto, que reemplaza al antiguo Real Decreto 561/1993, de 16 de
abril, supone la adaptación a la
Directiva
2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 4 de abril de
2001, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y
administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas
clínicas en la realización de EC de medicamentos de uso humano.
Dado
que la normativa europea es la referencia esencial, la legislación española
tuvo que adaptarse incluso antes de la promulgación del nuevo real decreto para
poderse armonizar con la citada directiva.
Así, la Ley 53/2002, de 30 de diciembre, de medidas fiscales,
administrativas y del orden social, introdujo en su artículo 125 diversas
modificaciones en el título III de la Ley
del Medicamento. Otra referencia legal importante para el nuevo real decreto
ha sido la Ley
41/2002, de 14 de noviembre, básica reguladora de la autonomía del
paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y documentación
clínica.
Por
último, y desde el punto de vista ético, las referencias del nuevo real
decreto, según proclama el propio texto, han sido la Declaración
de Helsinki y el Convenio
de Oviedo sobre los derechos humanos y la biomedicina.
El Real Decreto mantiene la clásica definición de Ensayo Clínico (EC)
ya presente en la Ley del Medicamento: “toda investigación efectuada en seres
humanos para determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos y/o
demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o
de estudiar la absorción, distribución, metabolismo y excreción de uno o
varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o
su eficacia”. Los EC pueden tener un interés directo para la persona
que participa en ellos, como es el caso de los que evalúan intervenciones diagnósticas
o terapéuticas, pero en otros casos pueden tener una finalidad que no comporta
un beneficio directo para el sujeto, como en los EC de fases tempranas del
desarrollo de un fármaco, en las que el interés de la investigación se centra
más en aspectos farmacocinéticos o farmacodinámicos que en su efectividad.
El
nuevo texto hace una mención expresa a los EC multicéntricos que
define como aquellos que se realizan de acuerdo con un protocolo único pero en
más de un centro, por lo que son realizados por más de un investigador” (Artículo
2.b). También separa los estudios
observacionales (EO) en los que “los medicamentos se prescriben de la manera
habitual, de acuerdo con las condiciones normales de la práctica clínica
(aquellas establecidas en la autorización de comercialización). La asignación
de un paciente a una estrategia terapéutica concreta no estará decidida de
antemano por un protocolo de ensayo, sino que estará determinada por la práctica
habitual de la medicina, y la decisión de prescribir un medicamento determinado
estará claramente disociada de la decisión de incluir al paciente en el
estudio. No se aplicará a los pacientes ninguna intervención, ya sea diagnóstica
o de seguimiento, que no sea la habitual de la práctica clínica, y se utilizarán
métodos epidemiológicos para el análisis de los datos recogidos” (Artículo
2.c). El Real Decreto
que excluye
explícitamente a los EO de su ámbito de aplicación (Ver más adelante).
En cuanto a los EC con medicamentos, en el nuevo texto no se diferencian
en función de la fase del desarrollo del producto en que tengan lugar.
A este respecto, deberemos remitirnos al derogado 561/93, que sí
establece tal distinción:
EC
Fase I:
Primer paso en la investigación de una sustancia o medicamento nuevo en el
hombre. Son estudios de farmacocinética y farmacodinámica que aportan
información preliminar sobre el efecto y la seguridad del producto en sujetos
sanos o en algunos casos en pacientes, y orientan acerca de la pauta de
administración más apropiada para ensayos posteriores.
Duran aproximadamente año y medio, y los sujetos sanos suelen ser por lo
general voluntarios.
EC Fase
II:
Se realizan en pacientes que padecen la enfermedad o entidad clínica de interés.
Sus objetivos son proporcionar información preliminar sobre la eficacia del
producto, establecer la relación dosis-respuesta del mismo, conocer las
variables empleadas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad
obtenidos en la fase I. Por lo general, estos EC son controlados (su eficacia y
seguridad se compararán con las de otro fármaco, ya utilizado en la
enfermedad, y cuyo perfil es ya conocido, o con un placebo) y con asignación
aleatoria a los tratamientos. Su
duración media es de dos años.
EC
Fase III: Evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento
experimental intentando reproducir las condiciones de uso habituales y
considerando las alternativas terapéuticas disponibles en la indicación
estudiada. Para ello se llevan a cabo en una muestra de pacientes más amplia
que en la fase anterior y representativa de la población general a la que iría
destinado el medicamento. Por lo general son controlados y aleatorizados. Habitualmente son multicéntricos (lo que quiere decir que se
realizan simultáneamente en muchos lugares, con el fin de reunir el mayor número
posible de pacientes), su duración media es de tres años y medio y su coste,
muy elevado.
Como es sabido, una vez concluida la fase III se remite toda la
documentación al organismo competente en cada país, que decidirá sobre su
aprobación; obtenida ésta se produce la comercialización.
EC Fase IV se realizan con un medicamento después de su comercialización.
Estos ensayos podrán ser similares a los descritos en las fases I, II y III si
estudian algún aspecto aún no valorado o condiciones de uso distintas de las
autorizadas como podría ser una nueva indicación. Estos estudios serán
preferentemente controlados y aleatorizados.
El
nuevo Real Decreto desglosa las definiciones
de Medicamento
en investigación, Promotor, Monitor, Organización de Investigación por
Contrato, Investigador, Investigador Coordinador, Manual del Investigador,
Protocolo, Sujeto del ensayo, Consentimiento Informado (CI), Comité Ético de
Investigación Clínica (CEIC), Inspección, Acontecimiento adverso, Reacción
adversa, Acontecimiento adverso grave o reacción adversa grave y Reacción
adversa inesperada. En líneas
generales, las definiciones del Real Decreto son superponibles casi literalmente
a las que aporta a la Directiva
2001/20/CE. Algunas
tienen una especial importancia.
El
Medicamento en investigación se define como la “forma farmacéutica
de una sustancia activa o placebo que se investiga o se utiliza como referencia
en un EC, incluidos los productos con autorización de comercialización cuando
se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a
la autorizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o
para obtener más información sobre un uso autorizado”.
El investigador es el
“médico o persona que ejerce una profesión reconocida para llevar a cabo
investigaciones en razón de su formación científica y de su experiencia en la
atención sanitaria requerida”. Igualmente, es el “responsable de la
realización del EC clínico en un centro”, pero “[s]i es un equipo el que
realiza el ensayo en un centro, el investigador es el responsable del equipo y
puede denominarse investigador principal”.
Cuando se trata del un EC multicéntrico, se habla de un Investigador
coordinador responsable de la coordinación de los investigadores de todos los
centros españoles que participan en el EC.
El Promotor es el “individuo, empresa, institución u
organización responsable del inicio, gestión y/o financiación de un EC”.
En circunstancias especiales una misma persona puede desempeñar simultáneamente
las función de promotor y de investigador principal, con lo que habrá de
gestionar responsabilidades ligadas a la contratación del seguro.
El
Protocolo es un documento en el que “se describen los objetivos,
el diseño, la metodología, las consideraciones estadísticas y la organización
de un ensayo”. Con el mismo término se designa “al protocolo original, a
sus sucesivas versiones y a sus modificaciones”.
El
Sujeto del ensayo es el “individuo que participa en un EC, bien
recibiendo el medicamento en investigación, bien como control”.
El
Real Decreto define el Consentimiento Informado (CI) como la
“decisión, que debe figurar por escrito y estar fechada y firmada, de
participar en un EC adoptada voluntariamente por una persona capaz de dar su
consentimiento tras haber sido debidamente informada y documentada acerca de su
naturaleza, importancia, implicaciones y riesgos”.
Es
un Acontecimiento adverso “cualquier incidencia perjudicial para
la salud en un paciente o sujeto de EC tratado con un medicamento, aunque no
tenga necesariamente relación causal con dicho tratamiento”, mientras que la Reacción
adversa sí guarda necesariamente relación con el fármaco, al
definirse como “toda reacción nociva y no intencionada a un medicamento en
investigación, independientemente de la dosis administrada”.
El Acontecimiento adverso o la reacción adversa serán graves
si, a cualquier dosis, producen la muerte, amenazan la vida del sujeto, hacen
necesaria la hospitalización o la prolongación de ésta, producen invalidez o
incapacidad permanente o importante, o dan lugar a una anomalía o malformación
congénita. Por último, la
Reacción adversa será “inesperada” si su “naturaleza o
gravedad no se corresponde con la información referente al producto (por
ejemplo, el manual del investigador en el caso de un medicamento en investigación
no autorizado para su comercialización, o la ficha técnica del producto en el
caso de un medicamento autorizado)”.
No podrá iniciarse un EC que “el CEIC que corresponda y la Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios hayan considerado que los
beneficios esperados para el sujeto del ensayo y para la sociedad justifican los
riesgos; asimismo, sólo podrá proseguir si se supervisa permanentemente el
cumplimiento de este criterio”. La nueva norma insiste en que los EC deberán realizarse
“en condiciones de respeto a los derechos del sujeto y a los postulados éticos
que afectan a la investigación biomédica con seres humanos”, con un
particular énfasis en la salvaguarda de “la integridad física y mental del
sujeto, así como su intimidad y la protección de sus datos”.
El
Real Decreto establece que la realización de un EC sólo será posible si se
existen datos farmacológicos y toxicológicos, a partir de la investigación
animal, que garanticen que los riesgos para el sujeto participante son
admisibles. Asimismo, el EC sólo
será aprobado si se orienta hacia un “avance en el conocimiento científico
sobre el ser humano o para mejorar su estado de salud y su diseño minimice los
riesgos para los sujetos participantes en él”.
Por último, se recalca que “los riesgos e inconvenientes previsibles
para los sujetos del ensayo” deben hacerse ponderado con los “beneficios
previsibles para cada sujeto del ensayo y futuros pacientes”.
El diseño del EC debe minimizar “el dolor, la incomodidad, el miedo y
cualquier otro riesgo previsible en relación con la enfermedad y edad o grado
de desarrollo del sujeto”. La protección del sujeto se concreta en que “tanto el
umbral de riesgo como el grado de incomodidad deben ser definidos de forma específica
y monitorizados durante el ensayo, especialmente cuando los sujetos del ensayo
sean menores, adultos incapaces o constituyan una población especialmente
vulnerable en razón de su situación económica, médica o social”.
En cuanto al tratamiento, comunicación y cesión de los datos de carácter
personal de los sujetos del ensayo la referencia es la Ley Orgánica 15/1999, de
13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal.
En
los EC sin beneficio potencial directo para el sujeto en investigación podrá
existir una compensación por las molestias sufridas que deberá pactarse
previamente con el promotor. Esta
compensación no debe ser excesivamente elevada para no favorecer la aparición
de profesionales de los EC o para evitar, en palabras del Real Decreto,
“inducir a un sujeto a participar por motivos distintos del interés por el
avance científico”. No
habrá compensación en las investigaciones sin beneficio potencial directo con
sujetos menores o incapaces, para evitar la posible explotación de estos
sujetos, por parte de sus padres o tutores.
En los EC con un posible beneficio potencial directo para el sujeto de
investigación sólo está previsto el “reintegro de los gastos
extraordinarios y pérdidas de productividad que se deriven de su participación
en el ensayo”.
El Real Decreto prevé una especial protección para menores e incapaces.
En los EC sin un beneficio potencial directo, además de prohibirse, como
se ha visto, la retribución por su participación, el Artículo 6 desglosa una
serie de cautelas para evitar su explotación.
Además, sólo podrán participar en EC que “sean de interés específico
para la población que se investiga, y solo cuando dicha investigación
sea esencial para validar datos procedentes de EC efectuados en personas capaces
de otorgar su CI u obtenidos por otros medios de investigación”.
Asimismo, la investigación deberá estar directamente relacionada con
una enfermedad que padezca el menor o el incapaz o que sea de una “naturaleza
tal que solo pueda ser realizada en menores”.
Debe prevalecer el interés del sujeto “sobre los intereses de la
ciencia y de la sociedad”, y deben existir datos que garanticen que “los
beneficios esperados superan los riesgos o que el riesgo que conlleva el ensayo
es mínimo”. El consentimiento
deberá obtenerse con arreglo a disposiciones específicas y, por último, el
protocolo habrá de ser aprobado por un CEIC entre cuyos miembros existan
“expertos” bien en pediatría, bien en la enfermedad que afecte al incapaz,
o que si carece de ellos haya recabado la colaboración de asesores en el campo
correspondiente.
El CI deberá recabarse según “los aspectos indicados en
las recomendaciones europeas al respecto y que se recogen en las instrucciones
para la realización de EC en España o, en su caso, en las directrices de la
Unión Europea”. Será necesario
que el sujeto otorgue el CI “después de haber entendido, mediante una
entrevista previa con el investigador o un miembro del equipo de investigación,
los objetivos del ensayo, sus riesgos e inconvenientes, así como las
condiciones en las que se llevará a cabo, y después de haber sido informado de
su derecho a retirarse del ensayo en cualquier momento sin que ello le ocasione
perjuicio alguno”. Existirá
un documento de consentimiento y una hoja de información para el sujeto que
“contendrá únicamente información relevante, expresada en términos claros
y
comprensibles para los sujetos, y estará redactada en la lengua propia del
sujeto”. Si el sujeto del ensayo
no puede escribir, podrá otorgar el CI de forma oral en presencia de al menos
un testigo.
La nueva norma prevé el caso de los sujetos incapaces o que no se
encuentran en condiciones de otorgar consentimiento.
En los menores de edad, se obtendrá de los padres o del representante
legal el CI, que deberá reflejar la presunta voluntad del menor y podrá
retirarse en cualquier momento. Si
el menor tiene 12 o más años, deberá prestar además su consentimiento para
participar en el ensayo. Se prevé
que el menor reciba “de personal que cuente con experiencia en el trato con
menores, una información sobre el ensayo, los riesgos y los beneficios adecuada
a su capacidad de entendimiento”. Siempre
que el menor sea “capaz de formarse una opinión en función de la información
recibida” deberá aceptarse su deseo explícito de negarse a participar en el
ensayo o de retirarse en cualquier momento.
Se pondrán en conocimiento del Ministerio Fiscal las autorizaciones de
los EC clínicos que incluyan a menores. En
relación con el RD 561/93 se introduce el requisito de la información adaptada
y facilitada por personal especializado.
En
los adultos sin capacidad para otorgar CI se obtendrá el de su representante
legal, que deberá haber sido informado sobre los posibles riesgos,
incomodidades y beneficios del ensayo. En cualquier caso, el CI habrá de
reflejar la presunta voluntad del sujeto y podrá ser retirado en cualquier
momento. Además, si las
condiciones del sujeto lo permiten, deberá prestar su consentimiento para
participar en el ensayo, “después de haber recibido toda la información
pertinente adaptada a su nivel de entendimiento”.
En cualquier caso deberá tenerse en cuenta la voluntad de la persona
incapaz de retirarse del ensayo.
Como
en el RD 561/93, está prevista la inclusión en el EC sin CI.
Así, se establece que siempre que el EC “tenga un interés específico
para la población en la que se realiza la investigación y lo justifiquen
razones de necesidad en la administración del medicamento en investigación”,
podrá incluirse a un sujeto en un EC sin obtener CI si existe un riesgo
inmediato grave para la integridad física o psíquica del sujeto, no se cuenta
con una alternativa terapéutica apropiada y no es posible obtener su
consentimiento o el de su representante legal.
También podrá incluirse en un EC sin su CI a un sujeto incapaz de tomar
decisiones “debido a su estado físico o psíquico” que carezca de
representante legal. En los dos casos, “siempre que las circunstancias lo
permitan”, se consultará o se solicitará CI a “las personas vinculadas a
él por razones familiares o de hecho”.
En
todo momento el sujeto del ensayo o su representante podrán revocar el CI.
El nuevo Real Decreto, como el texto anterior, establece que sólo podrá
realizarse un EC si “previamente, se ha concertado un seguro u otra garantía
financiera que cubra los daños y perjuicios que como consecuencia del ensayo
puedan resultar para la persona en que hubiera de realizarse”.
Esta regla no deberá cumplirse en EC que se realicen con medicamentos
autorizados en España, en las condiciones de uso autorizadas y siempre que
“el CEIC considere que las intervenciones a las que serán sometidos los
sujetos por su participación en el ensayo suponen un riesgo equivalente o
inferior al que correspondería a su atención en la práctica clínica
habitual”. En otras palabras, si
el EC se realiza con medicamentos autorizados, en indicaciones autorizadas y
bajo condiciones asistenciales estándar, no será necesario el seguro.
La contratación del seguro correrá a cargo del promotor.
En el caso de que no se contratase el seguro o que éste no cubriera
enteramente los daños, serían responsables solidariamente el promotor, el
investigador principal y el hospital o centro donde se realice el ensayo.
“[S]alvo
prueba en contrario”, los daños a la salud del sujeto durante la realización
del EC “y en el año siguiente a la terminación del tratamiento” se
considerarán derivados del mismo. Transcurrido un año, el sujeto estará
obligado a probar el nexo entre el EC y el daño.
El nuevo Real Decreto fija una garantía de indemnización de 250.000
euros por sujeto. “En caso de que la indemnización se fije como renta anual
constante o creciente, el límite de la cobertura del seguro o de la garantía
financiera será de al menos 25.000 euros anuales por cada sujeto sometido al
EC, pudiéndose establecer como capital asegurado máximo o como importe máximo
de la garantía financiera un sublímite por EC y año de 2.500.000 euros”.
El Ministerio de Sanidad y Consumo podrá revisar estos límites.
Aplicando el cambio de pesetas a euro, la garantía aumenta
aproximadamente un 30% respecto al anterior RD 561/1993, aunque también es
cierto que hay que preguntarse si es suficiente incremento tras 11 años.
En
los casos en que el promotor y el investigador principal sean la misma persona y
el EC se lleve a cabo en un centro sanitario dependiente público, la organización
titular del establecimiento “podrá adoptar las medidas que considere
oportunas para facilitar la garantía de los riesgos específicos derivados del
ensayo en los términos señalados en los apartados anteriores, con el objeto de
fomentar la investigación”.
Comités
Éticos de Investigación Clínica
Una
de las novedades que introduce el nuevo Real Decreto es la creación del Centro
Coordinador de CEIC, adscrito al Ministerio de Sanidad y Consumo, a través de
la Secretaría General de Sanidad, con el objetivo de “facilitar que los CEIC
acreditados por las comunidades autónomas puedan compartir estándares de
calidad y criterios de evaluación adecuados y homogéneos y favorecer la
agilidad en el proceso de obtención del dictamen único”.
Entre sus funciones figura la de facilitar el dictamen único en los
ensayos multicéntricos, además de otras de carácter más formativo y
coordinador (Artículo 9).
En otro escalón, más cercano a la práctica cotidiana, se sitúan los
CEIC, a los que se confía la evaluación de “los aspectos metodológicos, éticos
y legales de los EC que les sean remitidos”, así como de “las
modificaciones relevantes de los EC autorizados”.
Por último, deberán “[r]ealizar un seguimiento del ensayo, desde su
inicio hasta la recepción del informe final”.
Deberán ser acreditados “por la autoridad sanitaria competente en cada
comunidad autónoma”. La acreditación deberá renovarse. El CEIC deberá contar con al menos nueve miembros, entre los
que deberán figurar médicos (al menos uno habrá de ser farmacólogo clínico),
un farmacéutico de hospital, y un Diplomado universitario en Enfermería.
Uno al menos de sus miembros deberá ser ajeno a los centros en los que
se puedan llevar a cabo los EC sometidos al estudio del comité, y dos más
deben proceder de profesiones no sanitarias, especificándose la exigencia de
que al menos uno sea licenciado en Derecho.
Si en el centro hay una Comisión de Investigación o un Comité de Ética
Asistencial, deberá formar parte del comité un miembro de cada una de ellas.
Asimismo, se incorporarán transitoriamente al Comité personas que
puedan explicar o arrojar luz sobre “procedimientos quirúrgicos, técnicas
diagnósticas o productos sanitarios” al analizar EC que evalúen cualquiera
de ellos. También podrán contar
con asesores específicos para evaluar EC que afecten a menores o a sujetos
incapacitados.
No podrán formar parte de estos comités quienes tengan intereses en
“la fabricación y venta de medicamentos y productos sanitarios”.
Si alguno de sus miembros es al mismo tiempo investigador principal o
colaborador de un EC no podrá participar en la evaluación, ni en el dictamen
de su propio protocolo. Finalmente,
se remarca que ni el CEIC ni ninguno de sus miembros podrán percibir directa ni
indirectamente remuneración alguna por parte de los promotores de los EC.
El Real Decreto estipula también unos “Requisitos mínimos respecto a
los medios e infraestructura de los Comités Éticos de Investigación Clínica”
que deberán garantizarse por parte de las autoridades sanitarias de las
comunidades autónomas.
El dictamen favorable del Comité (al que deberá dirigirse el promotor
según lo dispuesto en el Artículo 16), junto con la conformidad de la dirección
de cada uno de los centros donde se vaya a realizar el EC y la autorización de
la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios permitirá el inicio
del ensayo. El artículo 17 establece los aspectos que deberá evaluar el
Comité. Se establecen unos plazos
para que el comité emita su dictamen.
A la terminación del EC el promotor, en el plazo de 90 días, deberá
notificarlo a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios y a
los comités éticos implicados. Si
la finalización hubiera sido anticipada, en el plazo de 15 días, el promotor
habrá de remitir a los citados organismos un informe con los datos obtenidos,
así como los motivos de la terminación, y las medidas que se hayan adoptado
para con los sujetos del EC. En
todo caso el promotor contará con un plazo de un año desde la terminación
para remitir a los organismos mencionados un resumen del informe final del EC.
Además, en los EC con una duración superior a un año, el promotor
deberá remitir un informe anual sobre su desarrollo.
Si
a la finalización del EC se opta por continuar administrando el medicamento en
investigación, “en tanto no se autorice el medicamento para esas condiciones
de uso, se regirá por las normas establecidas para el uso compasivo” (Ver más
adelante).
Existirá un contrato entre el promotor y cada uno de los centros donde
se vaya a realizar el EC en el que figurarán todos los aspectos económicos del
mismo (Artículo 30). En
dicho contrato se consignará el presupuesto inicial del ensayo, con los costes
indirectos que aplicará el centro, así como los costes directos
extraordinarios, “considerando como tales aquellos gastos ajenos a los que
hubiera habido si el sujeto no hubiera participado en el ensayo, como análisis
y exploraciones complementarias añadidas, cambios en la duración de la atención
a los enfermos, reembolso por gastos a los pacientes, compra de aparatos y
compensación para los sujetos del ensayo e investigadores”.
Otra cuestión ampliamente abordada es la de las Normas de buena práctica
clínica, a las que se dedica una buena parte del nuevo texto legal.
Según señala el artículo 34, “[t]odos los EC con medicamentos que se
realicen en España deberán llevarse a cabo de acuerdo con las normas de buena
práctica clínica publicadas por el Ministerio de Sanidad y Consumo”.
El articulado especifica las obligaciones en este campo del Promotor (Artículo
35), el Monitor (Artículo 36) y el Investigador (Artículo 37), y establece las
inspecciones que se llevarán a cabo para verificar su cumplimiento.
En cuanto a las publicaciones (Artículo 38), se estipula la obligación
del promotor de publicar los resultados del EC, ya sean positivos o negativos,
en revistas científicas, en artículos en los que “se harán constar los
fondos obtenidos por el autor por o para su realización y la fuente de
financiación”. En todo momento
se garantizará el anonimato de los sujetos del ensayo y se privilegiará la
difusión de los resultados en prensa científica y no en medios de comunicación
general.
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios se hará
cargo de una serie de actuaciones. En
primer lugar, incluirá los EC desarrollados en España en la base de datos
EUDRACT europea. Asimismo, mantendrá
una base de datos propia con los EC autorizados que se desarrollen en España a
la que tendrán acceso, en lo referente a los que tengan lugar en su ámbito
territorial, las “autoridades competentes de las comunidades autónomas”.
Finalmente, y a través de su página web, 3. La Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios pondrá a disposición de los ciudadanos a
través de su página
web información sobre el “título del ensayo, promotor, centros
implicados, patología y población en estudio de los EC autorizados”.
El
investigador tiene la obligación de comunicar “inmediatamente al promotor
todos los acontecimientos adversos graves, salvo cuando se trate de los señalados
en el protocolo o en el manual del investigador como acontecimientos que no
requieran comunicación inmediata” (Artículo 42), mediante comunicaciones en
las que se identificará a los sujetos con un código específico.
A su vez, el promotor deberá mantener “registros detallados de todos
los acontecimientos adversos que le sean comunicados por los investigadores”,
que pondrá a disposición de la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios (Artículo 43). Asimismo,
el promotor está obligado a una evaluación continuada de la seguridad de los
medicamentos en investigación, y deberá comunicar sin dilación “a la
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a los órganos
competentes de las comunidades autónomas donde se realice el EC y a los Comités
Éticos de Investigación Clínica implicados cualquier información importante
que afecte a la seguridad del medicamento en investigación”.
El nuevo Real Decreto establece las vías y procedimientos para estas
comunicaciones.
El nuevo texto
legal llega en un momento en que existen más sombras que luces en torno al EC.
Justamente la víspera de su promulgación se hacía público que el
Tribunal de Cuentas ha detectado anomalías
en el cumplimiento de los requisitos legales y éticos de los EC por parte de
los hospitales. El recibimiento
no ha sido entusiasta, ya que se ha apuntado que el RD 223/2004 supone una merma
de los derechos de los pacientes al ser su redacción menos categórica en
este terreno que otras disposiciones como el Convenio de Oviedo
o la Declaración de Helsinki
o la propia Ley 41/2002.
El tiempo y la experiencia aclararán si estos fallos, a los que se une
una cierta falta de seguridad en la protección de la confidencialidad, son o no
trascendentes.
El EC es un procedimiento relativamente novedoso.
Aunque hay antecedentes previos, su expresión más elaborada, el EC
Aleatorizado, sustento de la medicina científica y de la denominada Medicina
Basada en la Evidencia, data de 1948, fecha en que se publicaron los resultados
del primer estudio realizado con esta técnica, que demostraba la eficacia de la
estreptomicina
en el tratamiento de la tuberculosis. En
los más de 50 años transcurridos han proliferado estos procedimientos de una
manera impresionante (se calcula que se publican unos 20.000 EC cada año), básicamente
porque las administraciones sanitarias han endurecido las condiciones de
autorización de los nuevos fármacos, con el fin de garantizar que reúnen unas
condiciones de seguridad y efectividad que lo justifiquen.
Entre 1980
y 2000 se
ha duplicado el número de EC requeridos para la autorización de un
producto, que han pasado de un promedio de 30 en 1980 a 70 en el año 2000. Las
autoridades sanitarias han incrementado también el número de sujetos de ensayo
necesarios para considerar suficientemente demostrada la seguridad y eficacia,
desde los 1500 de 1980 a los 4500 de 2000. La consecuencia de estas medidas es
el enorme encarecimiento de la fase de investigación clínica de un nuevo
medicamento, que ha pasado de 100 millones de euros en 1980, a unos 800 millones
de euros en 2000. Contribuye a encarecer el proceso la alta tasa de moléculas
cuyo desarrollo se abandona durante la evaluación clínica (43 %).
Otras estimaciones plantean que el proceso de desarrollo de un fármaco desde su síntesis
hasta su aprobación puede suponer hasta 15 años.
Por cada 5 a 10.000 fármacos sintetizados, sólo 5 llegan a EC y sólo 1
es aprobado. Según
un artículo publicado en Psychiatric
Times, en el 2000 las compañías farmacéuticas invirtieron 6.000
millones de dólares en el descubrimiento y desarrollo de psicofármacos; un
tercio de la I+D de los laboratorios estadounidenses se destina a EC. En
conjunto, más del 70% del dinero invertido en los EC proviene de la industria.
Y
un aspecto, ciertamente no baladí, de la cuestión, es que desde el punto de
vista farmacoterapéutico se ha impuesto un modelo categorial que obliga a los
laboratorios (y al menos teóricamente también al prescriptor) a que cada molécula
sea utilizada sólo en determinadas indicaciones autorizadas.
Desde el punto de vista del prescriptor, la consecuencia es que cualquier
uso de un fármaco en una indicación no autorizada debería seguir la normativa
de uso compasivo (ver más adelante). Desde
el ángulo de la empresa farmacéutica, y aunque se haya sugerido que el modelo
está auspiciado y favorecido
por los laboratorios, surge la necesidad de realizar EC clínicos para cada
una de las posibles indicaciones (o usos autorizados) del producto.
Por
otra parte, los EC no son en absoluto un instrumento infalible.
Problemas metodológicos distorsionan los resultados; pocos ensayos
incluyen mediciones adecuadas de calidad de vida; los datos sobre costes no
suelen estar adecuadamente presentados; los aspectos éticos quedan en un
segundo plano; no se consideran suficientemente los puntos de vista de los
pacientes; los políticos sanitarios no siempre tienen en cuenta en sus
decisiones las conclusiones alcanzadas; los resultados de los EC se utilizan en
relación con intereses económicos...
También está en entredicho la difusión de los resultados en las
revistas científicas. Como ha
quedado expuesto, el actual modelo de investigación farmacológica depende
esencialmente de las empresas
del sector. Naturalmente esto puede dar lugar a todo tipo de sesgos, o de
abusos, que no por conocidos resultará reiterativo recordar: ¿cómo se asegura
que no se produce una manipulación del diseño por parte de los promotores, de
manera que la comparación con placebo o con el fármaco de referencia sea
favorable a su producto? ¿quién garantiza que se publicarán todos los
resultados obtenidos, aunque sean desfavorables a los intereses del promotor?
Al
mismo tiempo, surgen dudas sobre el sentido del extraordinario incremento de EC,
en
parte debido a la introducción de los llamados "me-toos";
esto es: todos esos compuestos íntimamente relacionados funcional y
estructuralmente con el fármaco que inicialmente abrió camino del grupo terapéutico
y que van saliendo al mercado, sin aportar probablemente demasiadas ventajas
(caso de las estatinas, los prazoles, los priles, los sartanes y tal vez
incluso los ISRS). Por otra parte,
se ha planteado que el hecho de que los laboratorios detenten la propiedad
intelectual de los EC conlleva unos derechos de uso de sus resultados que pueden
sesgar la información disponible sobre los fármacos.
Otro aspecto crítico es el del contrato entre promotor e
investigador, a propósito de los cuales se ha sugerido que para el
consentimiento del sujeto del EC sea válido habría que informarle también de
los acuerdos
económicos entre el promotor y el investigador.
Por
otra parte, hasta hace poco tiempo, las revistas médico – científicas no han
cuidado suficientemente los aspectos éticos de la publicación de los EC.
En 2001, el BMJ
analizó referencias
a conflictos de intereses económicos de los autores que publicaron sus trabajos
en cinco revistas médicas “generales” de gran prestigio (New
England Journal of Medicine, JAMA,
Annals of Internal Medicine,
Lancet
y el propio BMJ)
en 1989, 1994, 1996 y 1999, con un resultado desolador: Una de las revistas
recogió los conflictos de interés en 0 (cero) de las 148 editoriales, 0 (cero)
de los 134 artículos y sólo 1 de las 807 cartas que publicó en los años
analizadas en el estudio).
La
financiación termina de complicar la relación entre las revistas y los laboratorios
promotores. Un artículo que analizó
los ingresos
por publicidad de seis revistas médicas norteamericanas de gran prestigio
(entre ellas JAMA,
New England Journal of
Medicine, y Annals
of Internal Medicine) demostró la dependencia de la industria farmacéutica
de estos medios (en algún caso la sociedad editora ingresa casi 8 veces más
por publicidad farmacológica en su revista que por las cuotas de sus miembros).
Conscientes de la situación, los editores de las principales
revistas médicas asociadas en el International Committee of Medical Journal
Editors (JAMA,
New England Jorunal of
Medicine, Annals of
Internal Medicine, Lancet,
BMJ)
publicaron en otoño de 2001 un editorial conjunto en el que reconocían la
nefasta influencia de intereses políticos y económicos en el diseño,
desarrollo y publicación de artículos científicos, especialmente los
dedicados a EC Controlados, y se dictaban una serie de normas y recomendaciones
referidas a los conflictos de intereses de los autores, los patrocinadores del
proyecto y los propios editores. Ese
mismo editorial fue reproducido
en revistas españolas.
Pero aún puede complicarse
más la situación por la necesidad de armonizar el objetivo de difusión e
impacto de las revistas científicas con los costes de las mismas.
En el momento actual se plantea que podría financiarse el acceso
libre vía internet al contenido de las revistas a través de cuotas de
publicación que abonarían los autores. Esta
medida, a pesar de su gran interés para los lectores, podría dar una nueva
arma a los patrocinadores o esponsors de los EC, que podrían optar por abonar sólo
las cuotas de los estudios con resultados favorables.
Todas estas cuestiones realzan la
importancia de la obligatoriedad de la publicación de los resultados positivos
o negativos de los EC establecida por el nuevo RD, pero también hacen pensar si
el modelo asistencial actual, en el que tanta relevancia tienen los fármacos,
es sostenible.
El
aspecto ético de los EC, más allá de la transparencia de su diseño y
publicación, ha tenido en los últimos años una dimensión especialmente
preocupante por la realización de estudios en países en vías de desarrollo en
condiciones de experimentación “ideales” por cuanto favorecían el uso del
placebo y el cese del suministro del fármaco activo a los sujetos a la
terminación del EC. Para abordar
el problema, la Asociación Médica Mundial ha parcheado la Declaración de Helsinki
modificando en 2000 su artículo 29 con la siguiente redacción:
Los posibles beneficios, riesgos, costos y eficacia de
todo procedimiento nuevo deben ser evaluados mediante su comparación con los
mejores métodos preventivos, diagnósticos y terapéuticos disponibles. Ello no
excluye que pueda usarse un placebo, o ningún tratamiento, en estudios para los
que no se dispone de procedimientos preventivos, diagnósticos o terapéuticos
probados,
que aún hubo
de clarificarse en 2002 con una “nota” posterior:
La AMM reafirma que se debe tener muchísimo cuidado
al utilizar ensayos con placebo y, en general, esta metodología sólo se debe
emplear si no se cuenta con una terapia probada y existente. Sin embargo, los
ensayos con placebo son aceptables éticamente en ciertos casos, incluso si se
dispone de una terapia probada y si se cumplen las siguientes condiciones:
-
Cuando por razones metodológicas, científicas y apremiantes, su uso es
necesario para determinar la eficacia y la seguridad de un método preventivo,
diagnóstico o terapéutico o
- Cuando se prueba un método preventivo, diagnóstico
o terapéutico para una enfermedad de menos importancia que no implique un
riesgo adicional, efectos adversos graves o daño irreversible para los
pacientes que reciben el placebo.
Se deben seguir todas las otras disposiciones de la
Declaración de Helsinki, en especial la necesidad de una revisión científica
y ética apropiada.
A pesar de estos parches (cuya traducción
al castellano se debe a Gonzalo Herranz), existe aún una gran controversia
y una cierta incomodidad en amplios sectores de la profesión a nivel mundial
sobre la corrección ética del amparo al uso del placebo
La Psicofarmacología tiene una
historia paralela a los EC aleatorizados. Entre
1948 y 1998 se publicaron en torno a 2000 EC sobre esquizofrenia, registrados
por el grupo de Esquizofrenia de la Colaboración Cochrane. La
mayoría de ellos se referían a ensayos sobre fármacos: 54 % eran de corta
duración (menor de 6 semanas), pequeños (número promedio de pacientes en
torno a los 65), y pobres (el 64 % con una puntuación de su calidad menor de 2
sobre 5); se ha sugerido que la baja calidad de los EC probablemente ha
contribuido a sobreestimar los efectos de los tratamientos.
No obstante, dada la complejidad de la cuestión, dejaremos los EC en
Psiquiatría para otra ocasión.
En los últimos años se ha criticado la
realización de estudios de postautorización de medicamentos, a los que se ha
llegado a considerar meros mecanismos promocionales de los fármacos o una forma
de incitación a la prescripción. A
pesar de ello, y aunque hay algunos
trabajos que la ponen en tela de juicio, la
utilidad de los estudios observacionales parece clara. El nuevo texto legal, como hemos visto, excluye de su ámbito
de referencia a estos ensayos, que en la mayoría de las Comunidades Autónomas
se rigen por la normativa general, contenida en el RD
711/2002 y en la 15/2002.
Cataluña y Andalucía
tienen una normativa propia, mientras que el País Vasco está elaborando su
propia regulación. En Madrid
y Andalucía
existen tasas específicas para estos estudios.
Es de esperar que el relativo vacío legal se
cubra en los próximos meses con disposiciones específicas de cada autonomía,
que deberán considerar aspectos como el CI, la financiación de los estudios
(mediante prescripción o por parte del laboratorio promotor), la sistemática
de recogida de datos, tanto los referidos a efectividad como los que valoren la
tolerancia, y los canales para la comunicación rápida y eficaz de los
resultados.
El aspecto más cotidiano del nuevo Real Decreto es el referido al uso
compasivo de medicamentos. El nuevo
texto no introduce cambios al respecto y define el uso compasivo en su artículo
28 como “la utilización en pacientes aislados y al margen de un EC de
medicamentos en investigación, incluidas especialidades farmacéuticas para
indicaciones o condiciones de uso distintas de las autorizadas, cuando el médico
bajo su exclusiva responsabilidad considere indispensable su utilización”.
El RD establece que para utilizar un medicamento en estas circunstancias
será necesario “el CI del paciente o de su representante legal, un informe clínico
en el que el médico justifique la necesidad de dicho tratamiento, la
conformidad del director del centro donde se vaya a aplicar el tratamiento y la
autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios”.
Otra obligación del médico que emplee un fármaco en una indicación no
autorizada será comunicar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos
Sanitarios “los resultados del tratamiento, así como las sospechas de
reacciones adversas que puedan ser debidas a éste”.
El uso en indicaciones no autorizadas, evidentemente, está a la orden
del día, y tiene un sólido fundamento, al menos en Psiquiatría.
Independientemente de que un medicamento sea autorizado como, por
ejemplo, antipsicótico, tiene un perfil de actuación que lo puede hacer útil
como sedante en otras indicaciones. En
otras palabras: la Ley carga el
acento en el uso “nosológico” de los fármacos, pero el prescriptor suele
muchas veces emplearlos con un concepto “dimensional” o “sintomático”
que parece razonable y correcto, a pesar de que algunas administraciones
sanitarias autonómicas estén introduciendo visados de inspección para limitar
el uso de los nuevos antipsicóticos a las indicaciones actualmente autorizadas.
Esta disociación introduce un cierto riesgo legal para los prescriptores
“sintomáticos”, cuya actuación, en caso de daño al paciente, dista mucho
de estar amparada por las disposiciones legales.
Aunque no puede fomentarse ni favorecerse un uso irracional e
indiscriminado de los medicamentos, la normativa actual es ajena a la realidad,
y debería plantearse, sobre la base de otras figuras, como el CI o las guías
de práctica clínica, una adaptación que permita un uso adecuado, razonable y
responsable de los fármacos.
Angell M. The pharmaceutical
industry - To whom is it accountable? N Engl J Med 2000; 342: 1902-4
[Extracto]
Anónimo. TB
randomised controlled trial (1948). Streptomycin in Pulmonary Tuberculosis.
(Reprinted from BMJ 1948:ii:790-1).
BMJ 1998;317:1248 [Texto]
Anónimo. Dismantling the Helsinki Declaration.
CMAJ 2003; 169: 997 [Texto]
Benson
K, Hartz AJ. A
comparison of observational studies and randomized,
controlled trials. N Engl J Med 2000;342: 1878-86 [Abstract]
Commens CA. Truth in
clinical research trials involving pharmaceutical sponsorship. MJA
2001; 174: 648-649 [Texto]
Davidoff F DeAngelis CD, Drazen JM, et al.
Financiación, autoría y responsabilidad.
Rev Esp Cardiol 2001; 54: 1247 – 1250. [Texto]
Delamothe T, Smith R.
Open access publishing takes off. The
dream is now achievable. BMJ 2004;
328: 1-3 [Texto]
Glassman PA, Hunter-Hayes J, Nakamura
T. Pharmaceutical advertising
revenue and physician organizations: how much is too much? West J Med
1999;171(4):234-8 [Texto]
Hernández Vázquez V.
La ficha técnica y el prospecto como herramientas de transmisión de la
información de medicamentos. (fecha
de acceso 23 de febrero de 2004). Disponible
en El
Médico Interactivo
Hussain A, Scholar C, Smith R.
Declaring financial competing interests: survey of five general medical
journals. BMJ 2001;323:263-264. [Texto]
Kaplan A. Who Is Funding Comparative Drug Trials?. Psychiatric Times Agosto 2001 (fecha de acceso
23 de febrero de 2004). Disponible
en Psychiatric
Times
Molinero LM.
Estudios observacionales.
(fecha
de acceso 23 de febrero de 2004). Disponible
en http://www.seh-lelha.org/observacio.htm
Nicolás Ortiz C.
La compleja situación de los estudios de postautorización de
medicamentos(17 de Octubre). (fecha de acceso 23 de febrero de 2004).
Disponible en El
Médico Interactivo
Sánchez Carazo C. Tribuna:
El Real Decreto de Ensayos Clínicos con Medicamentos: Una norma que disminuye
los derechos de los pacientes. Diario
Médico, 13 de febrero de 2003 [Texto]
Shorter E, Tyrer P.
Separation of anxiety and depressive disorders: blind alley in
psychopharmacology and classification of disease.
BMJ 2003; 327: 158 - 160. [Texto]
Thornley B, Adams C. Content and quality of 2000 controlled trials in
schizophrenia over 50 years. BMJ
1998;317:1181-1184. [Texto]