Aerosol nasal de esketamina para la depresión grave: dilemas clínicos y preguntas sin respuesta

17 de marzo de 2026

Seis años después de la aprobación de la esketamina intranasal para la depresión resistente, su lugar en la práctica clínica continúa envuelto en incertidumbres y tensiones. Aunque ketamina se utilizaba desde 1970 como anestésico, su rápida reconversión en las dos últimas décadas hacia usos psiquiátricos abrió la puerta al desarrollo de esketamina, el enantiómero S, cuyo mayor potencial buscaba reducir la dosis y atenuar los efectos disociativos característicos del compuesto racémico. Sin embargo, estos efectos adversos no desaparecieron, y junto con el riesgo de abuso, dieron lugar a un estricto programa de supervisión para su uso que condiciona profundamente su implementación clínica.

El panorama de salud mental en EEUU ha cambiado drásticamente tras la pandemia de COVID‑19, impulsando la telemedicina y facilitando la proliferación de plataformas que distribuyen ketamina compuesta para uso domiciliario, una práctica que ha suscitado advertencias regulatorias y un crecimiento preocupante del uso no supervisado. Paralelamente, el uso de esketamina administrada según criterios aprobados ha aumentado de forma sustancial, reflejado en un número creciente de clínicas y en ventas proyectadas superiores a los mil millones de dólares.

En este contexto, la revisión sistemática de Fountoulakis y cols., ofrece una mirada cautelosa sobre la evidencia publicada hasta 2024. El análisis pone de relieve limitaciones fundamentales: tamaños del efecto modestos más allá de la primera semana, ausencia de datos sólidos sobre eficacia a largo plazo y escasa evidencia de beneficio sobre la ideación suicida. La interpretación de los ensayos de fase 3 se complica por la obligación de modificar el antidepresivo oral concomitante, posiblemente inflando la respuesta placebo. Sorprendentemente, solo uno de los cinco estudios mostró un efecto rápido y sostenido, contradiciendo en parte la reputación de la esketamina como antidepresivo de acción inmediata.

La aprobación regulatoria inicial se apoyó en un único ensayo de retirada aleatorizada, cuyos resultados suscitaron dudas debido a la influencia potencial de un centro atípico. Desde entonces, los estudios comparativos han mostrado ventajas modestas frente a alternativas farmacológicas como quetiapina, aunque persiste la necesidad de comparaciones robustas con ketamina intravenosa y con otras terapias somáticas.

Respecto a la segunda indicación aprobada por la FDA, un hallazgo importante de esta revisión fue que, si bien se observaron efectos rápidos de la esketamina entre 2 y 4 horas después de su administración, ninguno de los siete ensayos que informaron sobre ideación suicida alrededor de la cuarta semana arrojó resultados positivos.

Por lo tanto, aún no existe evidencia de que el aerosol nasal de esketamina (o la ketamina) reduzca realmente el riesgo de intentos de suicidio o suicidio consumado.

Las investigaciones emergentes sugieren que los mecanismos de plasticidad y metaplasticidad neuronal podrían explicar los posibles mecanismos comunes que subyacen a la actividad antidepresiva sostenida de fármacos como la ketamina/esketamina y los psicodélicos, que no se explican mediante los principios farmacológicos convencionales basados en la ocupación de receptores. Las acciones de la esketamina y la ketamina pueden ser "abrir las compuertas" para permitir que otros procesos funcionen con mayor integridad.

Dadas las muchas incertidumbres de estos tratamientos, una perspectiva de "menos es más" puede ser clínicamente prudente. 

Tratamiento de la depresión con estimulación magnética transcraneal repetitiva: una guía para clínicos.

Por Alfredo Calcedo • 15 de junio de 2026
La estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) se ha consolidado como una opción eficaz y segura para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, especialmente en aquellos pacientes que no han respondido adecuadamente a los tratamientos convencionales. Esta guía clínica revisa los fundamentos de la técnica y muestra cómo ha evolucionado desde sus primeros ensayos hasta convertirse en una herramienta terapéutica cada vez más utilizada en la práctica psiquiátrica. La rTMS utiliza pulsos magnéticos aplicados sobre regiones específicas de la corteza cerebral implicadas en la regulación del estado de ánimo. Estos estímulos modifican la actividad de las redes neuronales relacionadas con la depresión, favoreciendo cambios en la conectividad cerebral y en la plasticidad neuronal. El procedimiento es ambulatorio, no requiere anestesia y suele ser bien tolerado por los pacientes. Los efectos adversos más frecuentes son leves, como molestias en el cuero cabelludo o cefaleas transitorias, mientras que las complicaciones graves son muy poco frecuentes. El artículo destaca la existencia de diversos protocolos de estimulación, incluyendo técnicas más recientes como la estimulación theta burst, que permiten acortar significativamente la duración de las sesiones sin perder eficacia. También se revisan los avances en la personalización del tratamiento y en los métodos de localización cerebral que buscan optimizar los resultados clínicos. En conjunto, la guía presenta la rTMS como una intervención basada en la evidencia, en constante evolución, que amplía las opciones terapéuticas disponibles para las personas con depresión resistente y refuerza el papel de la neuromodulación en la psiquiatría moderna. ( Am J Psych )

“Subtipo inflamatorio” de depresión mayor

Por Alfredo Calcedo • 15 de junio de 2026
La depresión mayor suele considerarse un trastorno heterogéneo y cada vez existen más evidencias de que una proporción significativa de pacientes presenta una forma específica de la enfermedad impulsada por la inflamación crónica. El autor de este artículo propone reconocer formalmente un subtipo inflamatorio de la depresión, con características biológicas, clínicas y terapéuticas propias. La investigación acumulada muestra que los procesos inflamatorios pueden alterar sistemas de neurotransmisión y circuitos cerebrales implicados en el estado de ánimo, la motivación y la recompensa. Los pacientes con niveles elevados de marcadores inflamatorios, como la proteína C reactiva (PCR), la interleucina-6 o el TNF-α, tienden a presentar síntomas característicos, entre ellos anhedonia, fatiga intensa, enlentecimiento psicomotor y otros rasgos que recuerdan a la denominada “conducta de enfermedad”. Además, este grupo parece responder de forma diferente a los tratamientos convencionales. Los antidepresivos habituales pueden resultar menos eficaces, mientras que intervenciones como la ketamina, la terapia electroconvulsiva o los tratamientos dirigidos a la inflamación podrían ofrecer mejores resultados en determinados pacientes. El autor propone que futuros ensayos clínicos seleccionen a los participantes utilizando biomarcadores inflamatorios, lo que permitiría desarrollar terapias más precisas. También plantea que la inflamación podría incorporarse como especificador diagnóstico en futuras clasificaciones psiquiátricas. En conjunto, este enfoque representa un paso hacia una psiquiatría de precisión, donde la depresión deje de entenderse como una entidad única y pase a abordarse según los mecanismos biológicos que la sustentan. ( Am J Psych)

Depresión, Anhedonia e inflamación

Por Alfredo Calcedo • 15 de junio de 2026
Aproximadamente un tercio de las personas con trastorno depresivo mayor presentan inflamación sistémica de bajo grado, según lo indica el nivel sérico de proteína C reactiva (PCR). Los niveles elevados de PCR (>3 mg/L) son un factor de riesgo cardiovascular. En este ensayo controlado aleatorizado los investigadores evalúan si los participantes con trastorno depresivo mayor que tienen niveles elevados de PCR sérica (≥3 mg/L), en comparación con aquellos sin niveles elevados de PCR (≤1,5 mg/L), muestran un mayor aumento en los síntomas anhedónicos (dificultad para experimentar placer) tras provocar un estímulo inflamatorio con lipopolisacáridos (método fiable para inducir una inflamación transitoria, periférica y del SNC). Los resultados mostraron que las personas con niveles elevados de inflamación previa reaccionaron de forma más intensa al desafío inflamatorio. En este grupo se observó un aumento significativo de la anhedonia y de la interleucina-6 (IL-6), una citocina proinflamatoria relacionada con la respuesta inmune. En cambio, quienes presentaban niveles bajos de inflamación mostraron cambios mucho más modestos. Estos hallazgos sugieren que algunos pacientes con depresión podrían estar biológicamente sensibilizados a los procesos inflamatorios, lo que favorecería la aparición o el agravamiento de síntomas como la pérdida de interés y placer. El estudio refuerza la idea de que la inflamación no afecta por igual a todas las personas con depresión y abre la puerta al desarrollo de tratamientos más personalizados dirigidos a aquellos pacientes con un perfil inflamatorio elevado. Editorial sobre este artículo En esta editorial, el psiquiatra Michael Treadway analiza este ensayo clínico que aporta una de las evidencias más sólidas hasta la fecha sobre la relación entre inflamación y anhedonia, uno de los síntomas más incapacitantes de la depresión. La anhedonia se caracteriza por la pérdida de interés, motivación o capacidad para experimentar placer. Esta conexión entre inflamación y pérdida de placer refuerza la hipótesis de un subtipo inflamatorio de depresión. Reconocer esta heterogeneidad podría facilitar el desarrollo de tratamientos más personalizados, dirigidos específicamente a aquellos pacientes cuya enfermedad está estrechamente vinculada a alteraciones inmunológicas.