Aerosol nasal de esketamina para la depresión grave: dilemas clínicos y preguntas sin respuesta
Seis años después de la aprobación de la esketamina intranasal para la depresión resistente, su lugar en la práctica clínica continúa envuelto en incertidumbres y tensiones. Aunque ketamina se utilizaba desde 1970 como anestésico, su rápida reconversión en las dos últimas décadas hacia usos psiquiátricos abrió la puerta al desarrollo de esketamina, el enantiómero S, cuyo mayor potencial buscaba reducir la dosis y atenuar los efectos disociativos característicos del compuesto racémico. Sin embargo, estos efectos adversos no desaparecieron, y junto con el riesgo de abuso, dieron lugar a un estricto programa de supervisión para su uso que condiciona profundamente su implementación clínica.
El panorama de salud mental en EEUU ha cambiado drásticamente tras la pandemia de COVID‑19, impulsando la telemedicina y facilitando la proliferación de plataformas que distribuyen ketamina compuesta para uso domiciliario, una práctica que ha suscitado advertencias regulatorias y un crecimiento preocupante del uso no supervisado. Paralelamente, el uso de esketamina administrada según criterios aprobados ha aumentado de forma sustancial, reflejado en un número creciente de clínicas y en ventas proyectadas superiores a los mil millones de dólares.
En este contexto, la revisión sistemática de Fountoulakis y cols., ofrece una mirada cautelosa sobre la evidencia publicada hasta 2024. El análisis pone de relieve limitaciones fundamentales: tamaños del efecto modestos más allá de la primera semana, ausencia de datos sólidos sobre eficacia a largo plazo y escasa evidencia de beneficio sobre la ideación suicida. La interpretación de los ensayos de fase 3 se complica por la obligación de modificar el antidepresivo oral concomitante, posiblemente inflando la respuesta placebo. Sorprendentemente, solo uno de los cinco estudios mostró un efecto rápido y sostenido, contradiciendo en parte la reputación de la esketamina como antidepresivo de acción inmediata.
La aprobación regulatoria inicial se apoyó en un único ensayo de retirada aleatorizada, cuyos resultados suscitaron dudas debido a la influencia potencial de un centro atípico. Desde entonces, los estudios comparativos han mostrado ventajas modestas frente a alternativas farmacológicas como quetiapina, aunque persiste la necesidad de comparaciones robustas con ketamina intravenosa y con otras terapias somáticas.
Respecto a la segunda indicación aprobada por la FDA, un hallazgo importante de esta revisión fue que, si bien se observaron efectos rápidos de la esketamina entre 2 y 4 horas después de su administración, ninguno de los siete ensayos que informaron sobre ideación suicida alrededor de la cuarta semana arrojó resultados positivos.
Por lo tanto, aún no existe evidencia de que el aerosol nasal de esketamina (o la ketamina) reduzca realmente el riesgo de intentos de suicidio o suicidio consumado.
Las investigaciones emergentes sugieren que los mecanismos de plasticidad y metaplasticidad neuronal podrían explicar los posibles mecanismos comunes que subyacen a la actividad antidepresiva sostenida de fármacos como la ketamina/esketamina y los psicodélicos, que no se explican mediante los principios farmacológicos convencionales basados en la ocupación de receptores. Las acciones de la esketamina y la ketamina pueden ser "abrir las compuertas" para permitir que otros procesos funcionen con mayor integridad.
Dadas las muchas incertidumbres de estos tratamientos, una perspectiva de "menos es más" puede ser clínicamente prudente.





