Preguntas y respuestas sobre indicaciones y manejo de efectos secundarios de la clozapina

11 de septiembre de 2024

Este artículo se centra en el manejo de los efectos adversos relacionados con la clozapina y en cómo abordar la respuesta insuficiente a los síntomas positivos con este medicamento.

Sobre los efectos adversos se discuten las mejores prácticas para manejar la sedación, la taquicardia, el estreñimiento y la fiebre durante el tratamiento con clozapina.

Hago un resumen del artículo aunque lo mejor es leerlo de forma completa y sin prisa.

Sialorrea.

Es un efecto adverso potencialmente grave debido a su impacto en la adherencia a la medicación y al aumento del riesgo de neumonía. Aunque el uso de antagonistas muscarínicos es una estrategia para tratar este problema, la exposición crónica a anticolinérgicos de acción sistémica aumenta el riesgo de íleo. La clozapina y otros anticolinérgicos tienen efectos aditivos en el riesgo de íleo. La aparición del íleo se produjo en promedio más de 3 años después de la primera prescripción del fármaco causante. Es preferible el uso de anticolinérgicos administrados con absorción sistémica limitada (p. ej., gotas de atropina al 1 %, aerosol de ipratropio al 0,06 %) o inyecciones de toxina botulínica en las glándulas salivales.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)

En general, el riesgo de SNM está relacionado con la potencia del antagonismo del receptor D2 de dopamina, y se observa un mayor riesgo y resultados más graves entre los pacientes tratados con un antisicótico de primera generación (APG). Sin embargo, hay informes de casos que describen SNM con casi todos los antipsicóticos que poseen antagonismo D2, incluidos los agonistas parciales de los antipsicóticos de segunda generación (ASG), como el aripiprazol, y los antagonistas D2 débiles, como la quetiapina y la clozapina.

La disponibilidad de múltiples medicamentos con baja ocupación del receptor D2 y bajo riesgo de efectos adversos relacionados con D2 en ensayos de esquizofrenia (por ejemplo, lumateperona) proporciona alternativas razonables a la clozapina, y la clozapina se reserva para aquellos raros pacientes que no pueden tolerar otros ASG. 

Sedación excesiva a pesar de utilizar dosis bajas de clozapina, los datos sobre las intervenciones farmacológicas no son muy positivos. Vale la pena señalar que el uso de modafinilo no induce exacerbación de los síntomas positivos. Hay datos alentadores sobre el beneficio del metilfenidato de liberación prolongada en series de casos y sin evidencia de exacerbación de los síntomas positivos. El uso de pitolisant puede ser otra opción, aunque no hay estudios. Es un antagonista de la histamina H3, aprobado para el tratamiento de la somnolencia diurna excesiva en adultos con narcolepsia.

Taquicardia asintomática leve con clozapina (90-120 latidos por minuto)

Aunque los pacientes no necesariamente se quejan de taquicardia, la taquicardia no tratada a largo plazo aumenta la mortalidad por todas las causas y está específicamente asociada con un mayor riesgo de múltiples resultados cardíacos adversos, incluida la muerte súbita y la insuficiencia cardíaca. El objetivo del tratamiento es una frecuencia cardíaca en reposo lo más cercana posible a la media adulta de 65 ppm.

El medicamento de elección es el atenolol, un antagonista selectivo del receptor adrenérgico β1 con efectos limitados en el sistema nervioso central (SNC) y sin interacciones farmacológicas significativas. El propanolol, altamente lipofílico, a menudo se evita debido a su penetración en el SNC y el riesgo asociado de sedación.

Estreñimiento.

El estreñimiento es un problema muy frecuente en las persona que toman clozapina y puede estar asociado con resultados graves y potencialmente fatales debido al íleo. Como muchos pacientes con tiempos de tránsito lentos pueden no quejarse, se aconseja que todos los pacientes tratados con clozapina deben recibir profilaxis al inicio del tratamiento comenzando con docusato, luego agregando un agente osmótico (p. ej., polietilenglicol 3350) y luego un laxante estimulante (bisacodilo o sena).

Abordaje de la fiebre durante el tratamiento con clozapina

La fiebre benigna no es infrecuente; el 20% de los pacientes pueden experimentar fiebre durante las primeras semanas de tratamiento.

Pueden producirse casos esporádicos raros de serositis después del uso prolongado de clozapina, pero la mayoría de los casos de miocarditis y nefritis aparecen durante las primeras 6 semanas después del inicio. Se debe realizar rápidamente una evaluación para detectar causas típicas de fiebre, miocarditis (troponina I o T, proteína C reactiva, ECG) y nefritis (creatinina sérica).

Si es necesario suspender la clozapina, se deben administrar anticolinérgicos para mitigar el rebote colinérgico en una proporción de 1 mg de benztropina o 25 mg de difenhidramina por cada 50 mg de clozapina (en no fumadores) o 100 mg de clozapina (en fumadores).

Falta de respuesta a la clozapina

Un consenso de expertos aconseja el uso de un segundo antipsicótico o la intensificación con terapia electroconvulsiva para controlar la respuesta inadecuada de los síntomas positivos en los pacientes tratados con clozapina. Entre las opciones antipsicóticas, hay datos de respaldo para varios medicamentos APG y ASG, incluido el agonista parcial de la dopamina aripiprazol, por lo que el médico debe elegir qué perfil de medicación (por ejemplo, agonista parcial vs. antagonista, APG vs. ASG) parece apropiado.

Se deben evitar los antipsicóticos con propiedades anticolinérgicas (p. ej., quetiapina, olanzapina, clorpromazina) debido al mayor riesgo de íleo.

Litio en dosis bajas para el deterioro cognitivo leve

Por Alfredo Calcedo • 7 de abril de 2026
Este ensayo clínico piloto aleatorizado con 80 participantes investiga si el tratamiento con litio en dosis bajas retrasa el deterioro cognitivo en adultos mayores con deterioro cognitivo leve. Resultados: Entre los resultados cognitivos, la prueba de Aprendizaje Verbal de California-II (CVLT-II) mostró el mayor tamaño del efecto. Las puntuaciones disminuyeron 1,42 puntos por año en el grupo placebo en comparación con 0,73 puntos por año en el grupo de litio (diferencia en la disminución anual, 0,69 puntos por año; p = 0,05), lo que no alcanzó el umbral preespecificado ( p < 0,01). Ni la prueba Breve de Memoria Visoespacial-Revisada (BVMT-R) ni el compuesto cognitivo preclínico de Alzheimer adaptado (PACC) mostraron cambios significativos a lo largo del tiempo en ninguno de los grupos, lo que limita la interpretación de los efectos del tratamiento en estas medidas. La ausencia de disminución puede reflejar una sensibilidad insuficiente de estas medidas para detectar cambios en esta población con deterioro cognitivo leve durante un período de 2 años. En cuanto a los resultados de neuroimagen, tanto el volumen de la sustancia gris cortical como el del hipocampo disminuyeron con el tiempo en ambos grupos de tratamiento. En el caso del volumen del hipocampo, la diferencia en la disminución entre los grupos no alcanzó significación estadística. BVMT-R, PACC, el volumen de la sustancia gris cortical y BDNF no mostraron interacciones significativas entre el tratamiento y el tiempo. En conclusión, aunque el estudio no demostró diferencia significativa entre litio y placebo en la evolución del deterioro cognitivo en adultos mayores, este ensayo clínico piloto aleatorizado demostró la viabilidad del reclutamiento y la retención de participantes, y confirmó la seguridad y la tolerabilidad del litio en dosis bajas en adultos mayores con deterioro cognitivo leve. Generó estimaciones preliminares del tamaño del efecto en medidas cognitivas, de neuroimagen y de biomarcadores plasmáticos para fundamentar futuros ensayos con la potencia estadística adecuada para evaluar sus posibles propiedades neuroprotectoras en el deterioro cognitivo leve (DCL). Comentado en Noticias JAMA .

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina mejoran la inmunovigilancia del cáncer

Por Alfredo Calcedo • 7 de abril de 2026
En un artículo reciente publicado en Cell , Li et al. sugieren que los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) actúan sobre el transportador de serotonina en las células T CD8+ potenciando la inmunidad antitumoral. Además de este mecanismo, los ISRS pueden actuar sobre las células malignas, así como sobre otras células inmunitarias, para mejorar la inmunovigilancia del cáncer. Los resultados de este estudio respaldan el papel del transportador de serotonina (SERT) como un punto de control inmunitario que limita la inmunidad antitumoral de las células T CD8. Los autores demostraron que: SERT regula negativamente la respuesta de las células T CD8 a la ligadura del receptor de células T (TCR) al agotar la serotonina intratumoral; Fluoxetina y citalopram, 2 ISRS, suprimen el crecimiento tumoral y estimulan la función efectora de las células T CD8 intratumorales en varios modelos humanos y murinos; Ambos ISRS sinergizan con el bloqueo de la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1). Los niveles de expresión intratumoral de SERT están negativamente correlacionados con la supervivencia del paciente en múltiples tipos de cáncer. En general, este estudio apoya la idea de que los ISRS mejoran la inmunidad antitumoral de las células T CD8 al aumentar los niveles intratumorales de serotonina. En este otro artículo se hace una revisión sobre el mismo tema. Dado que la sertralina, el citalopram y la fluoxetina son los antidepresivos más utilizados y seguros, deben considerarse como candidatos idóneos para su reutilización en la investigación oncológica traslacional y clínica.

Aprender a cuidar a alguien con trastorno bipolar I

Por Alfredo Calcedo • 7 de abril de 2026
La autora cuenta cómo su comprensión del trastorno bipolar tipo I (TBI) cambió cuando su marido, Smitty, fue diagnosticado de TBI. Lo que antes veía como una enfermedad que desestabilizaba la vida cotidiana comenzó a transformarse al descubrir el impacto del tratamiento, la terapia y el apoyo adecuado. Recuerda las épocas en las que Smitty apenas dormía y parecía simplemente muy productivo, hasta que una crisis psicótica y su primera hospitalización revelaron que algo más profundo sucedía. Con los años y distintos tratamientos, ella fue aprendiendo a acompañarlo como una verdadera compañera de cuidados. Desarrolló su propio método, los “3 Cs” (por sus siglas en inglés: catch it, check it and change it) que consiste en detectar pequeñas señales, revisarlas y actuar junto con su marido y su equipo clínico. Smitty añadió una cuarta: comunicar. Ese equilibrio también le hizo replantearse su papel entre esposa y cuidadora, aprendiendo cuándo intervenir y cuándo dejar espacio. En el proceso, la autora reconoció sus propios síntomas depresivos y comprendió la importancia de cuidarse para poder cuidar. Tener el apoyo de una comunidad, un grupo de apoyo (como en su caso el grupo de Alianza Nacional sobre Enfermedades Mentales (NAMI), y la presencia de un clínico de confianza han sido fundamentales. Con el tiempo, ambos aprendieron que la estabilidad no significa perfección, sino la certeza de que existe ayuda y, sobre todo, esperanza.